The Art and Science of Total Synthesis

Penelitian berkesinambungan terhadap senyawa bahan alam yang diikuti dengan penentuan struktur menghasilkan bermacam-macam struktur dan memiliki arti yang fundamental karena potensi farmakologinya, dan digunakan untuk pengembangan obat obat baru. Senyawa-senyawa bahan alam yang hampir tak terbatas jumlahnya merupakan suatu tantangan bagi para ahli kimia yang bekerja baik dalam bidang analitik maupun bidang sintesis. Sintesis senyawa bahan alam memiliki keuntungan, yakni umumnya dengan biaya murah dan memberikan hasil yang dapat direproduksi dengan baik. Selain itu, sintesis kimia menonjol karena derivatnya dapat diperoleh dengan baik. Salah satu pengembangan baru dan paling penting pada sintesis senyawa bahan alam dalam beberapa tahun terakhir ini adalah sintesis senyawa bahan alam anti-tumor, misalnya Taksol, yang diperoleh melalui semi sintesis, Tamoksifen dan Karboplatin sebagaimana juga epotilon.

Total Sintesis Senyawa Epotilon

Epotilon merupakan kelompok senyawa bahan alam makrosiklik baru yang dapat digunakan sebagai obat kanker yang lebih efektif dan tanpa menimbulkan efek samping. Analisis retrosintesis epotilon dari Danishefsky, dkk. memperlihatkan bahwa ada tiga tahapan sintesis epotilon, yakni: makrolaktonisasi, olefin-metatesis, dan reaksi-makroaldol. Nicolaou, dkk. mensintesis epotilon dari tiga fragmen utama melalui reaksi aldol, esterifikasi dan reaksi Wittig atau metatesis-olefin menjadi makrolida. Tampak bahwa strategi ini mirip dengan strategi Danishefsky yang lebih singkat dan konvergen. Schinzer, dkk menguraikan strateginya yang lebih konvergen dan tidak sama dengan strategi Danishefsky dan Nicolaou dalam sintesis epotilon, yang juga dibangun dari tiga unit-unit struktur melalui reaksi aldol, esterifikasi atau makrolaktonisasi, dan olefin metatesis-epoksidasi. Berbagai strategi Schinzer dapat dibedakan satu sama lain, terutama urutan penyambungan ketiga fragmen, dan unit strukturnya disintesis dengan metodenya sendiri.

Strategi yang diperlihatkan oleh ketiga kelompok dalam mensintesis epotilon mempunyai perbedaan satu sama lain, terutama dalam hal urutan penyambungan ketiga fragmen. Walaupun setiap kelompok mempunyai strategi yang berbeda, namun ketiga kelompok tersebut menggunakan reaksi yang sama dalam proses silkisasi, yakni metatesis olefin, makrolaktonisasi, dan reaksi aldol sebagai reaksi perangkai. Tampak bahwa strategi Schinzer yang paling efektif dan efisien, karena menggunakan bahan-bahan baku yang sederhana dan relatif lebih singkat. Disamping itu, strategi Schinzer juga memberikan hasil yang lebih stereoselektif, terutama pada proses reaksi aldol.

Strategi Sintesis Epotilon Dari Schinzer

D. Schinzer, D., dkk menguraikan strateginya yang lebih konvergen dan tidak sama dengan strategi Danishefsky dan Nicolaou dalam sintesis epotilon yang dibangun dari tiga unit-unit struktur melalui reaksi aldol, esterifikasi atau makrolaktonisasi, dan olefin metatesisepoksidasi. Oleh karena itu, dapat dibedakan berbagai strategi Schinzer, terutama urutan penyambungan unit strukturnya disintesis dengan metodenya sendiri. Pada sintesis total epotilon A (1), segmen etil keton 61 diperoleh dari suatu allilasi Brown, dan 1,3- propanadiol 64 digunakan sebagai zat awal. Selanjutnya, dilakukan proteksi diol sebagai asetonid, ozonolisis ikatan rangkap dua, penambahan dua atom C dengan etilmagnesiumbromida dan oksidasi dengan menggunakan TPAP/NMO 61.

Strategi sintesis dari Schinzer, dkk

Sintesis unit struktur 61 dari Schinzer, dkk

Sintesis unit struktur 61 kedua dari Schinzer, dkk

Sintesis unit struktur 63a dari Schinzer, dkk

Sintesis unit struktur 63b dan 63c dari Schinzer, dkk

Sintesis fragmen tiazol 62a dari Schinzer, dkk

Sintesis fragmen tiazol 62b dari Schinzer, dkk

Sintesis total Schinzer untuk epotilon A (1) dan B (2) melalui metatesis-olefin

Strategi makrolaktonisasi yang konvergen untuk sintesis epotilon B (2) oleh Schinzer, dkk

Daftar Pustaka

Schinzer, D., Limberg, A., Bauer, A., Böhm, O. M., Cordes, M., 1997, Angew. Chem., 109, 543-544; 1997, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 36, 523-524. 29.

Schinzer, D., Bauer, A., Schieber, J., 1998, Synlett, , 861-864. 30. Schinzer, D., Bauer, A., Schieber, J., 1999, Chem. Eur. J., 5, 2492-2500